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第一篇 多发性硬化的病因学、发病机制和病理学第一章 病因学2

一、遗传因素2

二、感染因素6

三、内分泌因素8

四、环境因素8

第二章 流行病学13

一、性别差异与年龄特征13

二、患病率和发病率13

三、地理分布18

四、人种分布19

五、移民流行病学调查19

六、死亡率调查19

七、遗传易感性19

八、环境因素研究20

第三章 发病机制30

第一节 白介素-12、干扰素γ及自然杀伤细胞参与多发性硬化的免疫病理过程30

第二节 多发性硬化炎症反应的触发和血脑屏障的破坏34

一、CD4+T细胞受体与自身髓鞘抗原34

二、病毒感染触发、加重炎症反应36

三、血脑屏障破坏将炎症反应推上一个台阶36

第三节 Ⅰ型T细胞（γδT细胞）在多发性硬化发病机制中的作用38

一、γδT细胞简介38

二、γδT细胞在多发性硬化急性期向中枢神经系统迁移39

三、γδT细胞与热休克蛋白、少突胶质细胞的相互关系39

四、γδT细胞与细胞因子、趋化因子及其受体的关系40

五、γδT细胞的跨内皮迁移40

第四节 Ⅱ型T细胞（αβT细胞）与多发性硬化42

一、αβT细胞受体多样性与抗原识别42

二、多发性硬化中αβT细胞的数量改变43

三、多发性硬化发病中的T细胞受体αβ链基因重排及意义44

四、αβT细胞对髓鞘抗原的识别与识别后活化44

第五节 CD4+T细胞与多发性硬化46

一、Tm与多发性硬化发病47

二、白介素-23/Th17轴与多发性硬化发病49

第六节 CD4+CD25＋调节性T细胞与多发性硬化的关联性研究53

一、调节性T细胞的特性53

二、调节性T细胞的免疫效应机制53

三、调节性T细胞与多发性硬化的关联性54

四、调节性T细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的效应54

五、叉状头／翅膀状螺旋转录因子与调节性T细胞的关系55

六、Th17／调节性T细胞失衡在多发性硬化发病和治疗中的意义55

七、Treg与多发性硬化及其动物模型的治疗应用57

八、共聚体与叉状头／翅膀状螺旋转录因子、调节性T细胞的关系58

第七节 Th1/Th2细胞与多发性硬化60

一、Th1与多发性硬化60

二、Th2与多发性硬化62

三、Th0与多发性硬化64

第八节 细胞因子与多发性硬化66

一、Th1型细胞因子66

二、Th2型细胞因子70

第九节 多发性硬化T细胞钾离子通道研究进展74

一、T淋巴细胞钾离子通道75

二、钾离子通道与T细胞活化75

三、钾离子通道与MS发病、诊断、治疗的关系77

第十节 髓鞘脱失机制80

一、髓鞘及髓鞘脱失80

二、αβT细胞在髓鞘脱失中的作用81

三、γδT细胞在髓鞘脱失中的作用82

第十一节 轴索损害及其机制84

一、MS中轴索损害的证据84

二、多发性硬化中轴索损害的阶段学说87

三、多发性硬化时轴索损害的发病机制88

四、轴索损害和髓鞘脱失的关系90

第十二节 细胞黏附分子与多发性硬化92

一、细胞黏附分子与血脑屏障92

二、细胞黏附分子的抗原呈递作用93

三、细胞黏附分子与多发性硬化的治疗94

第十三节 细胞凋亡与多发性硬化96

一、转化生长因子-β与细胞凋亡96

二、Fas蛋白与细胞凋亡97

三、内源性皮质醇与T细胞凋亡98

四、干扰素γ与少突胶质细胞凋亡99

五、T细胞的凋亡和巨噬细胞的凋亡100

六、细胞凋亡与MS的治疗101

第十四节 多发性硬化的灰质病变103

一、灰质改变的病理特征104

二、灰质损害的MRI表现104

三、灰质改变的免疫机制106

四、灰质损害与认知功能障碍107

五、灰质损害与多发性硬化病程的关系108

第十五节 多发性硬化复发和进展的机制109

一、髓鞘抗原决定簇与多发性硬化复发和进展109

二、非特异性免疫反应与多发性硬化复发和进展111

三、与中枢神经系统相关的复发和进展111

四、异位淋巴滤泡样结构与多发性硬化复发和进展112

五、抗原特异性免疫反应与多发性硬化复发和进展113

六、进展性病变与小胶质细胞／巨噬细胞反应的关系114

第十六节 自身抗体与多发性硬化115

一、髓鞘碱性蛋白抗体与多发性硬化发病116

二、髓鞘少突胶质糖蛋白抗体与MS发病117

三、抗甲状腺抗体与多发性硬化118

四、冷反应性淋巴细胞毒素抗体及平滑肌抗体与多发性硬化119

五、抗脑抗体与MS121

第十七节 异常T细胞迁移与多发性硬化123

一、趋化因子与T细胞迁移123

二、黏附分子与T细胞迁移125

第十八节 磷脂酶A2在多发性硬化发病中的作用128

一、磷脂酶A2简介128

二、磷脂酶A2在人类神经系统中的表达129

三、磷脂酶A2在神经系统疾病中的作用129

四、磷脂酶A2与多发性硬化129

第四章 病理学135

第一节 多发性硬化基本的病理学表现135

一、经典的多发性硬化Charcot型的病理135

二、急性多发性硬化Marburg型的病理136

三、视神经脊髓炎——Devic病的病理137

四、Balo同心圆硬化病理137

五、髓鞘溶解性弥漫性硬化——Schilder病的病理138

第二节 多发性硬化的斑块类型138

一、非活动性斑块138

二、活动性斑块138

三、破坏性斑块139

四、阴影斑块139

第三节 多发性硬化病理学特征139

一、多发性硬化中的脱髓鞘139

二、多发性硬化中的轴突丧失142

三、多发性硬化中的髓鞘再生144

四、多发性硬化中的皮质损伤147

第四节 结论148

第五章 动物模型研究156

第一节 动物模型发展史156

第二节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型与多发性硬化的比较159

第三节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型抗原的特点162

一、实验性自身免疫性脑脊髓炎模型抗原的发现162

二、髓鞘蛋白脂质蛋白1／亲脂素163

三、髓鞘碱性蛋白164

四、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白165

第四节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的动物与各种动物模型的特点167

一、鼠167

二、猴168

三、兔168

四、豚鼠168

五、大鼠169

六、非人灵长目动物169

七、小鼠170

第五节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型制备171

一、主动免疫实验性自身免疫性脑脊髓炎172

二、被动免疫的实验性自身免疫性脑脊髓炎174

第六节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的病理改变176

第七节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床表现、病情变化和病程特点179

第八节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的脑脊液细胞学改变181

第九节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的细胞因子的动态变化184

一、实验性自身免疫性脑脊髓炎的主要促炎细胞因子184

二、实验性自身免疫性脑脊髓炎的主要抗炎细胞因子187

第十节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的细胞黏附分子的动态变化189

一、选择素及地址素189

二、整合素及其免疫球蛋白超家族受体192

第十一节 趋化因子与实验性自身免疫性脑脊髓炎194

一、趋化因子和它们的受体194

二、实验性自身免疫性脑脊髓炎中的趋化因子196

第十二节 实验性自身免疫性脑脊髓炎淋巴细胞亚群的动态变化198

一、T淋巴细胞198

二、B淋巴细胞202

第十三节 各种实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的特点203

一、超急性实验性自身免疫性脑脊髓炎203

二、慢性复发型实验性自身免疫性脑脊髓炎204

第二篇 临床特点及诊断208

第一章 临床特点208

第一节 多发性硬化的临床病程208

第二节 多发性硬化的临床表现209

一、发病年龄和性别209

二、起病方式209

三、诱因209

四、首发症状209

五、常见症状和体征209

第三节 多发性硬化的预后214

第二章 实验室检查217

第一节 多发性硬化的脑脊液细胞成分分析217

第二节 多发性硬化的脑脊液蛋白成分分析218

一、IgG指数和鞘内24小时IgG合成率218

二、寡克隆区带218

第三节 多发性硬化的脑脊液生物标志物分析219

一、细胞因子219

二、黏附分子220

三、基质金属蛋白酶220

四、神经丝和神经胶质原纤维酸性蛋白221

第三章 诱发电位223

一、概述223

二、多发性硬化的视觉诱发电位224

三、多发性硬化的脑干听觉诱发电位225

四、多发性硬化的躯体感觉诱发电位226

五、多发性硬化的运动诱发电位226

六、多发性硬化的事件相关电位227

七、多发性硬化的多模式诱发电位检测227

八、诱发电位在多发性硬化治疗中的应用228

第四章 多发性硬化的磁共振检查235

第一节 多发性硬化的MRI诊断标准235

第二节 多发性硬化的典型MRI表现236

第三节 多发性硬化其他亚型及相关脱髓鞘病的MRI表现238

一、Marburg型多发性硬化238

二、Balo同心圆硬化239

三、Schilder弥漫性硬化239

四、视神经脊髓炎241

第四节 磁共振新技术在多发性硬化中的临床应用243

一、液体衰减反转恢复序列243

二、磁共振波谱244

三、磁化传递成像245

四、弥散成像245

五、功能磁共振246

第五章 诊断与鉴别诊断250

第一节 诊断250

一、目前存在的问题250

二、诊断标准的进展250

第二节 鉴别诊断259

一、鉴别诊断中的“红旗症状”259

二、MS需要鉴别的疾病259

第三篇 治疗288

第一章 药物治疗288

第一节 促肾上腺皮质激素和糖皮质激素治疗288

一、静脉注射甲泼尼龙治疗多发性硬化288

二、静脉注射甲泼尼龙治疗多发性硬化的可能作用机制289

三、静脉注射甲泼尼龙的使用方法291

四、静脉注射甲泼尼龙的不良反应292

第二节 干扰素β在多发性硬化治疗中的应用295

一、背景295

二、干扰素β在多发性硬化中的作用机制295

三、干扰素β在复发缓解型多发性硬化中的应用296

四、干扰素β在继发进展型多发性硬化中的研究299

五、干扰素β的副作用305

六、中和抗体305

第三节 静脉注射用人免疫球蛋白317

一、静脉注射用人免疫球蛋白治疗复发缓解型多发性硬化318

二、静脉注射用人免疫球蛋白治疗继发进展型多发性硬化319

三、静脉注射用人免疫球蛋白治疗急性期多发性硬化319

第四节 血浆交换320

第五节 他汀类药物对多发性硬化的治疗作用321

一、他汀类药物治疗多发性硬化的作用机制321

二、他汀类药物治疗多发性硬化的疗效323

第六节 造血干细胞移植治疗多发性硬化325

一、造血干细胞的生物学特性和来源325

二、自体外周造血干细胞移植治疗多发性硬化的理论基础与MS的实验研究325

三、自体外周造血干细胞移植的方法326

四、自体外周造血干细胞移植的临床应用327

五、中山大学第三附属医院神经科在干细胞与多发性硬化方面的研究329

六、总结与展望338

第七节 非特异性免疫抑制剂340

一、米托蒽醌340

二、硫唑嘌呤342

三、环磷酰胺343

四、环孢素344

五、特立氟胺345

六、克拉立滨347

七、吗替麦考酚酯348

第八节 抗原特异性免疫治疗352

一、醋酸格拉默352

二、T细胞受体疫苗354

第九节 单克隆抗体356

一、那他珠单抗356

二、利妥昔单抗359

三、阿仑珠单抗361

四、达克珠单抗362

第十节 雌激素对多发性硬化的治疗作用366

第十一节 甲状腺激素对多发性硬化的治疗作用368

一、神经保护和神经再生在多发性硬化治疗中的困难368

二、甲状腺激素对神经再生的作用和对实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗作用368

第十二节 多发性硬化患者缓解期的神经康复治疗370

一、疲劳371

二、肌强直和痛性痉挛371

三、疼痛372

四、共济失调和震颤372

五、吞咽障碍373

六、认知功能障碍373

七、抑郁374

八、多发性硬化康复期治疗的特殊性374

第十三节 其他治疗375

一、促进髓鞘再生375

二、清除自由基治疗378

三、抗生素378

第十四节 联合治疗379

一、干扰素和醋酸格拉默379

二、干扰素β、甲泼尼龙和甲氨蝶呤380

三、米托蒽醌和甲泼尼龙381

第二章 对症治疗383

第四篇 其他390

第一章 少年多发性硬化390

一、定义390

二、年龄及性别分布特点390

三、病因及发病机制390

四、病理改变391

五、临床表现391

六、辅助检查392

七、诊断393

八、鉴别诊断393

九、治疗393

十、预后394

第二章 多发性硬化的认知功能障碍397

一、多发性硬化患者常见认知功能损害及特点397

二、影响多发性硬化患者认知功能的因素398

三、常见多发性硬化认知功能损害及测验方法398

四、认知功能损害和神经影像学改变399

五、认知障碍的治疗399

第三章 多发性硬化周围神经损害403

第四章 多发性硬化与妊娠405

一、妊娠对多发性硬化的影响405

二、多发性硬化患者的妊娠问题406

三、妊娠期间多发性硬化的治疗407

附录 本课题组近年发表的“多发性硬化”相关论文目录410